衰老是生命過程的必經(jīng)階段，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人體受衰老影響最大的系統(tǒng)之一。目前，與腦衰老相關的認知功能減退已成為老年人健康的巨大威脅。研究發(fā)現(xiàn)，衰老這一過程還伴隨著機體系統(tǒng)性炎癥的增加，但免疫系統(tǒng)是否在大腦自然衰老過程中發(fā)揮了哪些作用，目前尚不清楚。
天津醫(yī)科大學總醫(yī)院劉強課題組利用正常人腦組織結合新型高通量手段，揭示了免疫與腦衰老的關系：自然衰老的大腦內(nèi)聚集的免疫細胞損傷神經(jīng)前體細胞，通過免疫干預清除衰老大腦內(nèi)的免疫細胞，能夠促進神經(jīng)前體細胞的存活并改善認知功能。該研究成果于11月底在線發(fā)表于《自然·神經(jīng)科學》雜志。
衰老大腦中沉積大量免疫細胞
研究表明，自然腦部衰老伴隨著神經(jīng)發(fā)生關鍵區(qū)域——齒狀回神經(jīng)前體細胞數(shù)量的減少。在衰老大腦中，70%以上的新生神經(jīng)前體細胞無法存活和成長為成熟神經(jīng)元，并且大腦認知功能出現(xiàn)進行性減退。
課題組通過比較年輕和年老人腦組織的免疫印記，發(fā)現(xiàn)以自然殺傷(NK)細胞為代表的免疫細胞隨著年齡增長在人腦內(nèi)逐漸增加。“這些細胞大多位于腦內(nèi)齒狀回區(qū)域，并與神經(jīng)前體細胞鄰近。”劉強介紹，課題組還結合動物模型深入探索，觀察到在整個生命的過程中，免疫細胞在大腦中逐漸沉積的過程。
在衰老的過程中，系統(tǒng)性炎癥會增強，比如血液里和炎癥有關的免疫因子會增多，免疫細胞比例會發(fā)生改變，但這些研究都只是針對大腦以外人體其他器官的研究。
過去十年間，國際上對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病中神經(jīng)炎癥的研究雖然已經(jīng)取得一些進展，發(fā)現(xiàn)免疫細胞在腦損傷后可以進入到大腦中。但是在自然衰老這一特殊環(huán)境下，神經(jīng)炎癥是作為“旁觀者”還是“主動參與者”目前仍不清楚，存在一系列亟待解決的問題：在衰老過程中，腦內(nèi)為何會有大量免疫細胞侵襲？衰老的大腦作為一個特殊的微環(huán)境對免疫細胞有何種影響？免疫細胞在腦衰老過程中具體發(fā)揮了哪些作用？
衰老大腦讓免疫細胞“敵我不分”
為了回答上述問題，課題組全面分析了衰老大腦內(nèi)免疫細胞的表型和功能。
結合單細胞測序和蛋白質(zhì)組技術，課題組進一步發(fā)現(xiàn)，衰老的神經(jīng)前體細胞高表達包括白介素27(IL-27)在內(nèi)的多種衰老相關表型。通過基因編碼和譜系示蹤方法證實，這些免疫因子可以激活并擴增腦內(nèi)聚集的免疫細胞。
“處于衰老狀態(tài)的細胞，會產(chǎn)生特定的細胞因子，IL-27就是一種屬于衰老相關表型的細胞因子。”劉強解釋，“我們通過發(fā)現(xiàn)衰老大腦修飾免疫細胞的器官特異性因子，也就是衰老細胞能夠產(chǎn)生哪些成分激活免疫系統(tǒng)，了解免疫系統(tǒng)如何被活化，從而研究如何干預免疫系統(tǒng)。”
通過這一系列的研究，課題組揭示了大腦衰老觸發(fā)免疫監(jiān)視的機制，以及免疫細胞對衰老相關的神經(jīng)發(fā)生和認知功能減退的具體影響。
此外，課題組通過RNA測序和免疫篩選等發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明，衰老導致神經(jīng)前體細胞表面的主要組織相容性復合體I類分子(MHC-I)下調(diào)，造成免疫耐受缺失，從而在正常腦衰老過程中激活免疫監(jiān)視，導致神經(jīng)前體細胞被以NK細胞為代表的免疫細胞清除。
劉強解釋說：“免疫細胞就像保衛(wèi)人體健康的士兵，它們通過細胞表面的‘自我識別分子’來識別敵友。MHC-I就是神經(jīng)前體細胞的‘自我識別分子’，衰老導致其中一些‘標記’變得模糊或者消失，使免疫細胞自我識別能力下降，就會‘敵我不分’，清除它們認為異常或者發(fā)生變化的細胞，從而損傷衰老大腦中的神經(jīng)前體細胞。”
“這些研究對深入理解炎性衰老，以及改善神經(jīng)修復和認知功能，提供了新的預防及干預策略。”劉強表示，如果通過藥物或者抗體的手段，把腦內(nèi)的免疫細胞定點清除，有可能改善神經(jīng)再生和認知功能，延緩腦衰老。
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