光明日報記者 田雅婷 崔興毅

4月25日是世界防治瘧疾日，恰逢青蒿素問世50周年。

曾經(jīng)，人們談“瘧”色變，有數(shù)字顯示，在青蒿素被發(fā)現(xiàn)前，全世界每年約有4億人次感染瘧疾，至少有100萬人死于該病。

1972年，中國科研人員成功提取出青蒿素并研發(fā)成藥物治療瘧疾。時至今日，青蒿素仍是全球抗瘧利器，以青蒿素類藥物為主的聯(lián)合療法仍是當下治療瘧疾的最有效手段。據(jù)世界衛(wèi)生組織不完全統(tǒng)計，青蒿素在全球特別是發(fā)展中國家已挽救數(shù)百萬人的生命，每年治療患者上億人。世衛(wèi)組織全球瘧疾項目主任佩德羅·阿隆索說：“屠呦呦團隊開展的抗瘧科研工作具有卓越性，貢獻不可估量。”

1.研發(fā)，與時間賽跑

我國消除瘧疾，是一項了不起的壯舉。

這也是我國繼天花、脊髓灰質炎、絲蟲病、新生兒破傷風之后消除的又一個重大傳染病，它們都曾奪去無數(shù)人的生命，或者留下終身殘疾。日前，記者走進中國中醫(yī)科學院“屠呦呦研究員工作室”，翔實的文字、圖片，珍貴的實物和視頻資料，展示了舉國上下攻堅克難、研發(fā)抗瘧藥物青蒿素的艱辛歷程。

20世紀60年代，屠呦呦接受國家“523”抗瘧藥物研究的艱巨任務，被任命為中醫(yī)研究院中藥抗瘧科研組組長。她從本草研究入手，編撰了載有640種藥物的《瘧疾單秘驗方集》等資料，并先后進行300余次篩選實驗，確定了以中藥青蒿為主的研究方向。在中醫(yī)古籍《肘后備急方》中“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”治療寒熱諸瘧的啟迪下，屠呦呦創(chuàng)建了低溫提取青蒿抗瘧有效部位的方法。1971年10月4日獲得了對鼠瘧原蟲抑制率達100％的青蒿乙醚中性提取物，這是青蒿素發(fā)現(xiàn)史上最為關鍵的一步。

重慶市酉陽土家族苗族自治縣是國內(nèi)較大的青蒿素生產(chǎn)基地之一，圖為村民在收割青蒿。新華社記者黃偉攝

臨床前試驗時，個別動物的病理切片中發(fā)現(xiàn)了疑似毒副作用。到底是動物本身存在問題，還是藥物所致？搞毒理、藥理實驗的同事堅持只有進行后續(xù)動物試驗、確保安全后才能上臨床。

為不錯過當年的臨床觀察季節(jié)，屠呦呦向領導提交了志愿試藥報告，并鄭重提出：“我是組長，我有責任第一個試藥！”

1972年7月，屠呦呦等3位科研人員一起住進北京東直門醫(yī)院，成為首批人體試驗的志愿者。經(jīng)過一周的試藥觀察，未發(fā)現(xiàn)該提取物對人體有明顯毒副作用。

當年8至10月，屠呦呦親自帶上樣品，趕赴海南昌江瘧疾高發(fā)區(qū)，頂著烈日跋山涉水，在病人身上試驗，完成了21例臨床抗瘧療效觀察，效果令人滿意。

1972年11月8日，屠呦呦課題組提純得到抗瘧有效單體——青蒿素。1986年，衛(wèi)生部中醫(yī)研究院中藥研究所獲得自我國新藥審批辦法實施以來的首個一類新藥的《新藥證書》[(86)衛(wèi)藥證字X-01號]——青蒿素。

4月25日，在青蒿素問世50周年暨助力共建人類衛(wèi)生健康共同體國際論壇發(fā)表視頻致辭時，屠呦呦說，作為醫(yī)藥工作者，防控傳染病是義不容辭的責任與擔當。從每年報告3000萬病例到現(xiàn)在的零病例，無論是藥物研發(fā)還是技術推廣，中國抗瘧的成功經(jīng)驗為推動完善全球公共衛(wèi)生體系、共建人類衛(wèi)生健康共同體貢獻中國智慧和方案。

2.研究，仍在繼續(xù)

歷經(jīng)半個世紀，青蒿素對全球瘧疾防治功不可沒，但其治療瘧疾的深層機制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗藥性，是屠呦呦一直關心的問題，也是全球抗瘧面臨的最大挑戰(zhàn)。

正是在這種精神的感召下，屠呦呦和團隊成員一直在努力。“我們一直在做的工作就是找出青蒿素作用機理，破解其耐藥性，以及如何擴大青蒿素類藥物的適應證。”屠呦呦同事、中國中醫(yī)科學院中藥研究所研究員廖福龍說。

欣喜的是，2019年6月17日，屠呦呦團隊對外公布，其青蒿素抗藥性研究取得階段性進展。屠呦呦團隊成員、中國中醫(yī)科學院青蒿素研究中心研究員王繼剛，采用化學生物學方法，研究血紅素激活青蒿素的過程，發(fā)現(xiàn)激活的青蒿素可與瘧原蟲的100多種蛋白以共價鍵結合并使之烷基化，破壞瘧原蟲的諸多生命過程，從而殺死瘧原蟲。這個血紅素激活的多靶點學說已得到國際抗瘧學界的認同，對揭示青蒿素抗瘧的深層機理、耐藥現(xiàn)象并促進更有效的臨床用藥等意義重大。

在“抗瘧機理研究”“抗藥性成因”“調(diào)整治療手段”等方面獲得進展后，團隊提出了新的治療應對方案：一是適當延長用藥時間，由三天療法增至五天或七天療法；二是更換青蒿素聯(lián)合療法中已產(chǎn)生抗藥性的輔助藥物。

據(jù)了解，在治療紅斑狼瘡方面，雙氫青蒿素對治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨特。“在昆藥集團主持下，目前正在開展二期臨床試驗，預計9月份可以揭盲。”廖福龍說，此前試驗表明，青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢。但雙氫青蒿素治療紅斑狼瘡的作用機理，還有待進一步研究。

“我們近些年一直在圍繞青蒿素作用機理、抗藥性問題，以及如何擴大青蒿素類藥物的適應證等方面展開研究。”廖福龍說，“我們還針對常見于非洲地區(qū)的惡性瘧的治療進行了深入的機理研究。”

3.發(fā)展，無限可能

“屠老師年歲已高，不能時時來現(xiàn)場辦公，但每月都會聽我們匯報最新研究進展，遇到重大科研方向性問題也會到家中面對面溝通。”廖福龍20世紀90年代加入屠呦呦研究團隊，他告訴記者，“現(xiàn)在和屠老師聊天，她最感興趣的還是青蒿素研究。”

對此，屠呦呦的學術秘書袁亞男有著更深的感受。她向記者講了兩個故事。一是去年6月，世衛(wèi)組織宣布中國通過消除瘧疾認證，得知這一消息后，屠呦呦先是特別高興，緊接著就問，還有哪些國家沒有消除瘧疾？面對這些國家，我們又能做些什么？二是2020年初，新冠肺炎疫情暴發(fā)后，屠呦呦主動給中藥研究所打去電話，詢問青蒿素、中醫(yī)藥在抗擊疫情方面有沒有可以發(fā)揮作用的地方，讓大家主動思考研究。

“屠老師經(jīng)常強調(diào)，從青蒿到青蒿素的研發(fā)過程只是中醫(yī)藥創(chuàng)新的一種途徑，中醫(yī)藥的傳承和發(fā)展還有多種途徑和可能性。”廖福龍說，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢和作用，為全球瘧疾防治、人類健康作出貢獻，仍然是科研人員不斷努力的方向。

“中藥是一個復雜的作用體系，煩瑣的提取流程、復雜的作用機制、系統(tǒng)的作用靶點、精細的藥物篩選都需要高通量的智能化設備支撐。”中國中醫(yī)科學院醫(yī)學實驗中心主任楊洪軍說，中藥是天然的藥物分子寶庫，屠呦呦老師從青蒿中提取發(fā)現(xiàn)的青蒿素造福了全人類，通過自動化設備實現(xiàn)智能替代人工，可極大提高藥物篩選的效率。

采訪中，記者了解到，作為中國中醫(yī)領域最大的研究機構，中國中醫(yī)科學院已初步構建符合中醫(yī)藥學科發(fā)展規(guī)律的科技創(chuàng)新體系。據(jù)介紹，中國中醫(yī)科學院成立了科技創(chuàng)新工程辦公室，二級院所相應形成了科技創(chuàng)新工程辦公室，并分學科落實各項科研任務，形成了“中醫(yī)科學院—二級院所—學科”科技創(chuàng)新工程組織體系，并在項目實施中加強科學研究的“最先一公里”和“最后一公里”，在科研成果的凝練和轉化上下功夫。

“不僅僅是青蒿素，醫(yī)學實驗中心依托中醫(yī)藥防治重大疾病基礎研究北京市重點實驗室，圍繞中藥新藥發(fā)現(xiàn)、中成藥復雜作用解析，重點開展中藥藥效物質基礎全景化分析、靶標-網(wǎng)絡精細化調(diào)控、多維效應體系化整合研究。”楊洪軍說。

“聚焦中醫(yī)藥學術前沿和熱點問題，布局原創(chuàng)性中醫(yī)藥理論研究。”楊洪軍說，中國中醫(yī)科學院正在積極實施科技創(chuàng)新工程項目，聚焦中醫(yī)藥人工智能、抗生素耐藥等問題，研發(fā)底層技術，打造多學科交叉融合的公共平臺和創(chuàng)新單元。

現(xiàn)代中醫(yī)藥設備日新月異，研究手段也有了巨大的變化，但從青蒿素的發(fā)現(xiàn)應用，再到青蒿素的精神傳承，國家需求始終是屠呦呦及其團隊的追求。正如屠呦呦本人所言：“中國醫(yī)藥是一個偉大寶庫，青蒿素正是從這一寶庫中發(fā)掘出來的。未來我們要把青蒿素研發(fā)做透，把論文變成藥，讓藥治得了病，讓青蒿素更好地造福人類。”

（光明日報北京4月25日電）

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