作為卒中二級(jí)預(yù)防雙抗治療方案，我國(guó)研究團(tuán)隊(duì)完成的“氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管病事件高危人群的療效研究”被美國(guó)、歐洲、加拿大等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的腦血管病權(quán)威指南作為最高級(jí)別證據(jù)推薦。
◎本報(bào)記者 代小佩
今年是《柳葉刀—神經(jīng)病學(xué)》創(chuàng)刊20周年。日前，該刊回顧了近20年改變卒中臨床實(shí)踐的15項(xiàng)重大進(jìn)展，其中包括由我國(guó)國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心教授王擁軍團(tuán)隊(duì)完成的“氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管病事件高危人群的療效研究”(以下簡(jiǎn)稱CHANCE研究)，該研究也成為亞洲唯一一項(xiàng)入選的研究。
2001年，天壇國(guó)際腦血管病會(huì)議(以下簡(jiǎn)稱天壇會(huì))誕生。這推動(dòng)了我國(guó)腦血管病研究與國(guó)際接軌。
2002年卒中單元被引進(jìn)我國(guó)，這讓我國(guó)腦血管病的臨床實(shí)踐方式與國(guó)際的距離大大縮短。此后20年，從世界卒中組織參與主辦天壇會(huì)，再到中國(guó)卒中學(xué)會(huì)成立，我國(guó)腦血管病研究從弱到強(qiáng)、從小到大，其中的“高光時(shí)刻”正是CHANCE研究。
CHANCE研究開啟短程雙抗新路徑
長(zhǎng)期以來，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，對(duì)缺血性腦血管病患者的藥物治療以抗栓(抗凝或抗血小板)為主。
單一的抗血小板(即阿司匹林單藥治療)雖能降低缺血性腦血管病復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，但三個(gè)月復(fù)發(fā)率仍然超過10%，給患者本人、患者家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。
因此，有人提出，采用阿司匹林與氯吡格雷雙靶點(diǎn)聯(lián)合抗血小板藥物治療(雙抗治療)來降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。理論上，雙抗治療可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)抗血小板療效，防止卒中復(fù)發(fā)。但3個(gè)相關(guān)的國(guó)際大型臨床試驗(yàn)均告失敗。
對(duì)此，王擁軍提出了3個(gè)關(guān)鍵問題：使用雙抗治療時(shí)哪些患者可能受益？用藥時(shí)間應(yīng)該是多長(zhǎng)？用藥劑量應(yīng)該是多少？
為了回答這3個(gè)問題，在國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技專項(xiàng)支持下王擁軍帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)CHANCE研究。
“關(guān)于適宜人群，我們通過既往大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，短暫性腦缺血發(fā)作和輕型缺血性卒中患者更適合雙抗治療；關(guān)于用藥劑量，我們通過血小板活性相關(guān)基礎(chǔ)研究找到了最佳負(fù)荷劑量。”CHANCE研究參與者之一、國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任醫(yī)師荊京告訴科技日?qǐng)?bào)記者。
關(guān)于用藥時(shí)長(zhǎng)的問題最難回答。歐美權(quán)威指南此前認(rèn)為，使用90天雙抗治療患者獲益最大。“但我們經(jīng)過反復(fù)研究特別是大數(shù)據(jù)分析，最終花了幾年時(shí)間明確，21天的雙抗治療能讓患者獲益最大。”王擁軍說，21天方案是決勝的關(guān)鍵。
王擁軍團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性地提出，在卒中患者發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)，啟動(dòng)中低劑量阿司匹林與氯吡格雷雙靶點(diǎn)聯(lián)合抗血小板藥物治療，短程應(yīng)用21天，能使高?；颊咦渲袕?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降32%，且未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。“這完全是我國(guó)研究者原創(chuàng)的成果。”荊京說。
2013年2月，CHANCE研究成果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。作為卒中二級(jí)預(yù)防雙抗治療方案，這項(xiàng)研究被美國(guó)、歐洲、加拿大等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的腦血管病權(quán)威指南作為最高級(jí)別證據(jù)推薦。21天定律(21-day rule)成為國(guó)際缺血性腦血管病雙抗治療的金標(biāo)準(zhǔn)。歐洲藥品管理局也首次依據(jù)我國(guó)學(xué)者發(fā)起的試驗(yàn)改寫氯吡格雷的說明書。
“這是我國(guó)在腦血管病領(lǐng)域樹立的首個(gè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，是我國(guó)在卒中二級(jí)預(yù)防領(lǐng)域‘從0到1’的重大突破。”王擁軍說，CHANCE研究突破了我國(guó)重大新藥創(chuàng)制臨床評(píng)價(jià)的瓶頸，樹立了我國(guó)臨床研究的信心。
“按照相關(guān)數(shù)據(jù)推算，這一新的藥物使用方案已累計(jì)減少我國(guó)數(shù)十萬腦血管病復(fù)發(fā)病例，累計(jì)減少患者住院花費(fèi)超百億元。該方案已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，預(yù)計(jì)每年可減少全球卒中復(fù)發(fā)人數(shù)30萬例。”王擁軍說。
我國(guó)卒中臨床研究體系日臻完善
王擁軍告訴記者，CHANCE研究的最大意義是引領(lǐng)國(guó)內(nèi)臨床研究方法學(xué)變革，可為今后的研究工作提供很好的借鑒。
一是要做好頂層設(shè)計(jì)。“把臨床問題逐步變成研究問題，再變?yōu)檠芯考僬f、研究設(shè)計(jì)、標(biāo)準(zhǔn)操作程序，這對(duì)我國(guó)臨床醫(yī)生來說是巨大考驗(yàn)。”王擁軍表示，CHANCE研究在頂層設(shè)計(jì)方面取得突破，并積累了與國(guó)際頂級(jí)團(tuán)隊(duì)對(duì)話的經(jīng)驗(yàn)。
二是要不斷完善研究體系。“CHANCE研究之前我國(guó)臨床研究是沒有項(xiàng)目管理制的，缺乏成熟的專業(yè)方法學(xué)團(tuán)隊(duì)。而CHANCE研究留下了非常專業(yè)的一支隊(duì)伍，其設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)、數(shù)據(jù)、物流、項(xiàng)目、資金、檔案等每個(gè)環(huán)節(jié)都由最專業(yè)的人管理。”王擁軍說，當(dāng)時(shí)全國(guó)參加CHANCE研究的有114家醫(yī)院，此后更多的醫(yī)院加入到CHANCE的系列研究(CHANCE2研究、CHANCE3研究)中來。截至目前，全國(guó)腦血管病臨床研究協(xié)作網(wǎng)成員已超過2000家，我國(guó)腦血管病臨床研究合作體系不斷完善。
三是要有專業(yè)培訓(xùn)。“長(zhǎng)期以來，我國(guó)的臨床試驗(yàn)沒有學(xué)歷教育。CHANCE研究暴露了我國(guó)臨床研究的短板，因此我們?cè)谑锥坚t(yī)科大學(xué)建立了我國(guó)首個(gè)臨床試驗(yàn)學(xué)系，培養(yǎng)臨床試驗(yàn)方面的人才。”王擁軍表示。
近年來，我國(guó)卒中研究水平不斷提升，并開始影響世界。目前，我國(guó)卒中研究在國(guó)際上形成了兩個(gè)爆發(fā)點(diǎn)：一是抗栓治療，二是動(dòng)脈內(nèi)介入治療。王擁軍認(rèn)為，這得益于我國(guó)整體科技環(huán)境越來越好，科技創(chuàng)新備受重視，臨床研究投入不斷加大。
“現(xiàn)在，我國(guó)卒中的臨床研究體系逐漸完善。國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心已建成全球最大的由有研究能力的醫(yī)院組成的協(xié)同網(wǎng)絡(luò)。協(xié)同網(wǎng)絡(luò)成員平時(shí)統(tǒng)一參加培訓(xùn)，有研究項(xiàng)目時(shí)共用一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)、倫理體系和管理辦法，這提高了研究速度和質(zhì)量。”王擁軍表示，在強(qiáng)大體系的加持下，我國(guó)在國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中總能有最優(yōu)異的成績(jī)。
尋找腦血管病新藥未來要靠大數(shù)據(jù)
王擁軍認(rèn)為，當(dāng)下，我國(guó)腦血管病研究在基礎(chǔ)研究方面仍較為薄弱。“為在腦血管病基礎(chǔ)研究方面實(shí)現(xiàn)超越，我國(guó)需要另辟蹊徑。”他說。
王擁軍介紹，過去找新藥都是靠知識(shí)驅(qū)動(dòng)，即弄清楚某個(gè)分子的生理、病理作用后，再在動(dòng)物身上做實(shí)驗(yàn)，如果動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明有效再開始進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
所謂另辟蹊徑，就是靠數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)來找新藥，也就是從臨床隊(duì)列的數(shù)據(jù)中找規(guī)律，一旦發(fā)現(xiàn)規(guī)律就回頭在細(xì)胞和動(dòng)物身上確定其生理和病理效應(yīng)。在此模式下，新藥發(fā)現(xiàn)流程是先建大隊(duì)列，測(cè)出大隊(duì)列里的樣本(血液、尿液、糞便等)多組學(xué)數(shù)據(jù)，利用多組學(xué)生物信息分析，鎖定與臨床問題相關(guān)的目標(biāo)分子。
“如果計(jì)算發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)上有關(guān)聯(lián)的分子，就把它列為潛在藥物靶點(diǎn)，再到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行驗(yàn)證，尋找干預(yù)方式，接著依次進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)。這就是從臨床大數(shù)據(jù)找新藥靶點(diǎn)的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模式。”王擁軍表示。
王擁軍表示，實(shí)現(xiàn)新藥轉(zhuǎn)化全鏈條有3個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：一是高質(zhì)量隊(duì)列；二是多組學(xué)為基礎(chǔ)的大數(shù)據(jù)平臺(tái)；三是有一個(gè)熟悉多組學(xué)生物信息分析的團(tuán)隊(duì)。“我國(guó)在這個(gè)領(lǐng)域有先天優(yōu)勢(shì)，也建立了全球最大的腦血管病多組學(xué)平臺(tái)STROMICS，新藥靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和研發(fā)速度大大加快。”王擁軍說。
此外，國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心每年開展“physician scientist(醫(yī)生科學(xué)家)”計(jì)劃，培養(yǎng)醫(yī)生科學(xué)家，中國(guó)卒中學(xué)會(huì)也在推動(dòng)“卒中研究未來領(lǐng)導(dǎo)”計(jì)劃。
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