符曉波

小分子探針是一類特殊的有機(jī)化合物，通常具有低分子量，可以與特定生物分子相互作用，通過物理富集或化學(xué)反應(yīng)形成可測量的信號變化，以實(shí)現(xiàn)對特定生物目標(biāo)的定位或調(diào)控。由于小分子探針分子量小、滲透性強(qiáng)，能夠輕易地穿透細(xì)胞膜，因此這類探針常用于研究疾病在細(xì)胞水平的分子機(jī)制。

診斷疾病、尋找病灶、藥物研發(fā)……如今，無論是基礎(chǔ)研究還是臨床應(yīng)用，小分子探針都已成為科學(xué)家和醫(yī)生從事生物醫(yī)學(xué)研究的重要工具。不久前，廈門大學(xué)柔性電子（未來技術(shù)）研究院首席科學(xué)家黃維院士、李林教授、潘思駿副教授團(tuán)隊(duì)與新加坡國立大學(xué)邵慧琳教授團(tuán)隊(duì)在國際期刊《化學(xué)會評論》上，發(fā)表了關(guān)于小分子探針的最新綜述，討論了具有新功能的小分子探針結(jié)構(gòu)和設(shè)計(jì)的最新進(jìn)展，以及小分子探針與生物成像、蛋白質(zhì)組學(xué)和其他新興技術(shù)的集成發(fā)展。

通過融合其他新興技術(shù)，小分子探針在醫(yī)療健康領(lǐng)域展現(xiàn)出令人振奮的應(yīng)用潛力，有望進(jìn)一步推動藥物研發(fā)和臨床診斷向個性化、精準(zhǔn)化方向深入發(fā)展。

具備多重優(yōu)勢，成為疾病研究和診斷的有力工具

小分子探針是一類特殊的有機(jī)化合物，通常具有低分子量，可以與特定生物分子相互作用，通過物理富集或化學(xué)反應(yīng)形成可測量的信號變化，如放射性信號、熒光信號等，以實(shí)現(xiàn)對特定生物目標(biāo)的定位或調(diào)控。由于小分子探針分子量小、滲透性強(qiáng)，能夠輕易地穿透細(xì)胞膜，因此這類探針常用于研究疾病在細(xì)胞水平的分子機(jī)制。

在實(shí)際研究中，小分子探針被用于跟蹤生物分子的活動、檢測細(xì)胞中的特定反應(yīng)或研究特定的生物過程。例如附著熒光標(biāo)簽的小分子探針，可以幫助科學(xué)家直觀地觀察細(xì)胞內(nèi)的特定分子如何移動并與其他分子互動，這使得小分子探針在生物醫(yī)學(xué)研究中具有非常重要的應(yīng)用價(jià)值。

“小分子探針合成簡單、特異性高、生物相容性好且穩(wěn)定性高，具有使用靈活、成本較低的特點(diǎn)，這些優(yōu)勢使其成為生物醫(yī)學(xué)研究和臨床應(yīng)用的有力工具。”潘思駿介紹，在疾病研究方面，小分子探針可用于研究細(xì)胞內(nèi)生物大分子的功能、信號通路和調(diào)控機(jī)制，闡述疾病發(fā)生發(fā)展過程中的分子機(jī)制；在藥物研發(fā)領(lǐng)域，小分子探針可用于發(fā)現(xiàn)潛在藥物靶點(diǎn)，篩選先導(dǎo)化合物，以及評估候選藥物的靶點(diǎn)親和力、選擇性、脫靶效應(yīng)等性質(zhì)，從而提高輔助藥物的臨床轉(zhuǎn)化成功率；在臨床診斷方面，小分子探針可以用于檢測疾病標(biāo)志物、分析藥物靶點(diǎn)相互作用，從而實(shí)現(xiàn)早期診斷和個性化治療。

新興技術(shù)加持，功能和應(yīng)用范圍不斷拓寬

隨著研究的不斷深入，小分子探針的功能及應(yīng)用范圍不斷拓寬，一方面兼具成像和組學(xué)能力的雙功能探針開始涌現(xiàn)，另一方面融入其他新興技術(shù)的小分子探針也展現(xiàn)出更完善的分析能力。

根據(jù)功能的不同，小分子探針主要分為成像探針和組學(xué)探針兩大類。其中成像探針主要是與細(xì)胞和生物體中的目標(biāo)分子相互作用以產(chǎn)生可視化信號，組學(xué)探針則是結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)、代謝組學(xué)等新興組學(xué)技術(shù)，對目標(biāo)分子在細(xì)胞和生物體內(nèi)的作用網(wǎng)絡(luò)和功能圖譜進(jìn)行解析。近年來，同時(shí)具備成像和組學(xué)能力的雙功能探針的出現(xiàn)，為研究者提供了更準(zhǔn)確、全面的信息，極大提升了小分子探針的適用范圍和準(zhǔn)確性。

同時(shí)，結(jié)合放射性同位素、穩(wěn)定同位素、熒光染料、親和標(biāo)簽、生物正交化學(xué)、可逆共價(jià)基團(tuán)、光激活基團(tuán)等，小分子探針還開發(fā)出許多新功能。黃維介紹，結(jié)合生物正交化學(xué)，小分子探針實(shí)現(xiàn)了多個目標(biāo)分子的同時(shí)標(biāo)記和共定位分析；新型穩(wěn)定同位素標(biāo)簽和定量質(zhì)譜分析方法的創(chuàng)新，提高了組學(xué)分析的準(zhǔn)確性和通量，加速了疾病分子機(jī)制的研究；采用雙光子、近紅外、長余輝等多種各具優(yōu)勢的成像策略，可以提高小分子探針在組織深度和分辨率方面的能力；結(jié)合人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)，可以實(shí)現(xiàn)海量數(shù)據(jù)分析，優(yōu)化探針設(shè)計(jì)，并從復(fù)雜圖像中提取關(guān)鍵信息。

黃維提出暢想，未來，結(jié)合柔性電子傳感技術(shù)，小分子探針還有可能發(fā)展為穿戴或便攜式的診斷儀器，創(chuàng)造全新的主動健康管理方式，這一策略有望推動小分子探針在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域作出重要貢獻(xiàn)。

加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步提升臨床轉(zhuǎn)化率

從已有研究可以看出，科學(xué)家們對小分子探針持積極態(tài)度，認(rèn)為其具備優(yōu)良的分子特異性和生物相容性，因而在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和臨床應(yīng)用方面具有廣闊前景。例如在個性化醫(yī)療領(lǐng)域，小分子探針可以根據(jù)患者的疾病特點(diǎn)和治療需求提供定制化的檢測方法，幫助醫(yī)生通過活體成像、組織活檢、血液檢測等臨床試驗(yàn)技術(shù)，設(shè)計(jì)個體化手術(shù)與藥物治療方案，并能通過實(shí)時(shí)療效監(jiān)測來迅速優(yōu)化方案，提升治療效果。

但與所有新興技術(shù)一樣，小分子探針在臨床轉(zhuǎn)化過程中也面臨挑戰(zhàn)。潘思駿表示，首先，在不影響生物活性的前提下，設(shè)計(jì)和制造高度特異性的小分子探針是一個技術(shù)難題。其次，在臨床試驗(yàn)中，小分子探針必須滿足嚴(yán)格的生物安全性要求，包括毒性評估、代謝排除和潛在不良反應(yīng)。此外，臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性也制約了小分子探針的應(yīng)用，因?yàn)榕R床試驗(yàn)需要耗費(fèi)大量時(shí)間和資源，患者的招募和數(shù)據(jù)分析也很復(fù)雜。最后，小分子探針的研發(fā)周期長，包括實(shí)驗(yàn)室的化學(xué)合成和生物實(shí)驗(yàn)過程，以及臨床樣本的測試與驗(yàn)證過程，同時(shí)其市場化也需要醫(yī)學(xué)界對其安全性和有效性有充分的認(rèn)可和信任。

黃維表示，要進(jìn)一步提升小分子探針的臨床轉(zhuǎn)化率，還需加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，深入了解小分子探針的機(jī)制和性能，確保探針在復(fù)雜的臨床組織和血液樣本檢測中具備真實(shí)的有效性和安全性。

此外，跨學(xué)科的合作也非常必要，融合不同學(xué)科的新興技術(shù)優(yōu)勢，有望加速解決小分子探針在臨床轉(zhuǎn)化中面臨的難題。黃維認(rèn)為：“我們可以采用小分子探針和分析技術(shù)的協(xié)同發(fā)展策略，即通過同時(shí)構(gòu)建新型探針和與之相匹配的臨床分析技術(shù)，直接對人體或血液、腹水等臨床易得樣本進(jìn)行特征圖譜分析，為藥物研發(fā)、疾病診斷和治療監(jiān)測找到更多精準(zhǔn)化和個性化解決方案。”

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